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Internacional

ESTADOS UNIDOS

Actualmente cuatro equipos de investigadores estudian el Síndrome de Lowe en Estados Unidos, con el objetivo de mejorar la comprensión de los mecanismos de la enfermedad y principalmente la función y localización de la proteína OCRL1 y de la encima PIP2 que juegan un papel esencial en la célula y que están directamente implicados en la mutación del gen.

El equipo del Profesor Nussbaum (Robert Nussbaum, Sharon F. Suchy and Ti Lin) del “National Human Genome Research Institute (NHGRI) trabaja sobre estos dos aspectos y sobre la mejora de la calidad del diagnostico y del consejo genético. Ha creado una base de datos (http://research.nhgri.nih.gov/lowe/) y un ratón portador  (PDF Mouse) de la enfermedad,  aunque sorprendentemente no padece los síntomas. En 2002 publicaron el estudio “lowe Síndrome and Actin Polymerization” (PDF Polymerization)

El equipo de “Thorner Laboratory” de la universidad de California, está investigando el metabolismo del PIP2. El proyecto, lleva el titulo de “Phosphatidylinositol 4-Kinase, Pik1, Shuttles Between the Nucleus and the Cytosol:  Exploring the Physological Function of  PtdIns(4)P Generation in the Nucleus”

El equipo del “Jorgensen Laboratory estudia un modelo de animal, un gusano llamado “C elegans” que tiene la ventaja de poseer únicamente 1.000 células. El proyecto dirigido por Eric M Jorgensen se llama “Genetic Suppressors of 5-Phosphotase Mutants in C.Elegans”

El cuarto equipo lleva a cabo un estudio mas especifico de las células renales que deberían permitir la confirmación de la localización precisa de la proteína OCRL1 en la célula y mejorar la comprensión de la interacción entre la proteína y el problema de la tubolopatía.

 

FRANCIA

“L’Agence Nationale Pour la Recherche” (ANR) es un organismo creado en 2005 por el Ministerio de la Investigación que se ocupa de la financiación de una parte importante de la investigación en Francia. Esta financiación se realiza a través de licitaciones seguidos de una selección (http:/www.gip-anr.fr) En 2005, una de las licitaciones se titulaba “Programa de enfermedades Raras” gestionado por el Instituto de Enfermedades Raras que se ocupaba del programa “Red de Enfermedades Raras” gracias al cual la Asociación del Síndrome de Lowe Francesa había obtenido financiación en los años 2003-2004.

En este marco se ha presentado el proyecto “Estudios fisiopatológicos del síndrome de Lowe y la enfermedad de Dent, dos entidades clinicas que comparten una base molecular común” Además de equipos que estudian el síndrome de Lowe, el proyecto comprende también equipos que se interesan por la enfermedad de Dent, ya que trabajos publicados recientemente han demostrado que el gen OCRL1 que es responsable del síndrome de Lowe, podría también ser responsable de la segunda enfermedad en una parte de sus enfermos. Las dos enfermedades están ligadas al cromosoma X y hasta hace poco se han considerado distintas desde el punto de vista clínico y genético. El síndrome de Lowe, implica cataratas, retraso mental y síndrome de Fanconi y se produces por mutaciones del gen OCRL1 condificado por una phosphoinositide phosphatase, mientras que la enfermedad de Dent, es un problema meramente renal asociado a una proteinuria, hipercalciduria y litiasis y que esta ligado normalmente a las mutaciones del gen CLNC5 que codifica por un canal Cloro , pero recientemente se han observado mutaciones del gen OCRL1 en los enfermos de Dent, sin mutación del CLNC5

Respondiendo a las recomendaciones de la licitación que favorece los proyectos asociados a varios equipos que lleven trabajos complementarios, el Profesor Lunardi, ha asociado 4 equipos: uno clinico que reagrupa a los clinicos y genetistas que aseguran el diagnostico y el seguimiento de los pacientes, y 3 equipos “fundamentalistas”: el equipo de Gerard Bacón (IFR INSERM-Cochin), el equipo de Bruno GOUD (UMR CNRS Institut Curie) y el de Jacques TEULON (UMR CNRS, Université Paris VI).

En Octubre de 2005 el proyecto ha sido uno de los 30 elegidos y va a ser financiado en 440.000 euros en un periodo de 3 años (2006-2008).

·      El programa de J. Teulon  esta encaminado a estudiar como las mutaciones de CIC5 afectan las propiedades del transporte , la localización subcelular y la endocitosis en las células del túbulo proximal. Se van a realizar tentativas para corregir farmacológicamente la perturbación del trafico de la proteina. Este grupo deberá también determinar las características funcionales de CIC necesarias para la endocitosis e ilustrar la posibilidad de corrección de mutantes que presentan los defectos del tráfico.

·      El grupo de G. Gagon ha demostrado recientemente que OCRL1 puede ser “translocada” a la membrana plásmica y a la Gtpase Rac activada vía su dominio RHO GAP. Un defecto de la OCRL1 podría inducir a la vez una desregulación de Rac y una acumulación de PIP2, alterando la polimerización de la Actina membranaria y las funciones ligadas. Se va estudiar en particular la Cofiline, activador de la depolymerización de la Actina, cuya actividad es regulada por Rac y PIP2 y que regula también CIC5. Se busca igualmente obtener, por la interferencia ARN, modelos celulares de otros tejidos afectados del síndrome de Lowe.

·      El grupo de B. Goud ha demostrado recientemente una interacción entre OCRL1 y las GTPpases Rab5 y Rab6, implicadas como todas los miembros de la familia Rab en diferentes aspectos del transporte de vesículas. Rab5 localizada en la membrana plásmica, al nivel de vesículas y los endozomes esta implicado en las etapas precoces de la endocitosis y la fusión de los endozomes. El proyecto del grupo es analizar los efectos de Rab5 sobre la localización subcelular y la actividad de la phosphatasa de OCRL1 y estudiar el papel del OCRL1 en la edocytosis.

·      La red bioclínica coordinada por J. Lunardi permitirá la transferencia de nuevos conocimientos de enfermedades a los pacientes y obtener los datos biológicos indispensable par el desarrollo de los diferentes programas de investigación. Estos trabajos permitirán comprender , sobre todo a nivel del tubulo renal, las relaciones entre endocitosis via CIC5, phosphoinostides via OCRL1 y polymerisation de la actina y llegar a un mejor conocimiento de la physiopathologie molecular de las dos enfermedades, elemento esencial al desarrollo de estrategias terapéuticas racionales

El consejo científico se reunió el 9 de diciembre de 2005 bajo la presidencia del profesor Michel Broyer, para decidir sobre la petición de demanda de la subvención 2005-2006 en cofinanciación con la FMO (Fédération de Maladies Orphelines) depositado por Olivier Dorseuil encargado de la investigación en el INSERM  bajo la dirección del Dr. Bacón y ha recibido el visto bueno. Anteriormente se había presentado al consejo de administración de la FMO que ha dado el visto bueno para la cofinanciación siempre y cuando se dispongan de recursos suficientes. En el caso de que no participe el FMO, La Asociación de Síndrome de Lowe francesa, se compromete a financiar el proyecto con la cantidad de 16.000€. Este proyecto se inscribe dentro del proyecto de investigación OCRL1-GTPases Rho que esta en marcha desde hace muchos años y trata sobre “OCRL1 GTPases Rho y síndrome de Lowe: Estudios moleculares y celulares en los modelos normales y patológicos”

 

REINO UNIDO

En el Reuino unido se publico la primera investigación sobre Lowe en 1987 en Manchester, por Dr. C Mckeowm para conseguir el mapa del gen del Síndrome de Lowe en el cromosomas X, estudiando 26 chicos y 1 chica.

Desde entonces, la asociación de Lowe inglesa ha promovido diversos proyectos.

El primero fue un estudio renal, usando muestras de orina en el GT Ordmond St/ICH. Uno de los objetivos era cultivar células de Lowe de células aparecidas en las muestras. Los resultados del trabajo, aparecen en el siguiente artículo “Early proximal tubular dysfunction in Lowe’s Síndrome” (PDF Early Proximal)

En Diciembre de 2002 se concedio una financiación de 50.000 ₤ para 3 años al Departamento de Química del Imperial College London para promover la investigación en un test químico para la OCRL enzima. La investigación se titula “Synthetic receptors for inostol phosphates: a novel diagnostic tool for the oculocerebrorenal síndrome of Lowe” por Dr. Ramon Vilar Compte y Dr. Rudiger Woscholski.

En julio de 2003 se concedieron 50.000 ₤ para 3 años  a la University College London para la evaluación de la estructura y membrana de Golgi in celulas sin P1(4,5) phosphatase OCRL1 y al doctor John Lucocq de la Dundee University “OCRL1 and its Lipid products - high resolution localisation and their role in membrane traffic and cell polarity”.

En 2003 Dr. Martín Lowe en Manchester University comenzó una investigación  titulada “Targeting of the phosphoinositide phosphatase OCRL1 to the golgi apparatus”

 

ITALIA

El Doctor De Matteis en el Departamento de Biología Celular en el Consorcio Mario Negri sud, esta también investigando la enzyma de OCRL: “OCRL Mutation analysis in Italian patients with Lowe syndrome” (PDF Estudio Italianos)